青岛医药卫生２Ｏ１４年第４６卷第４期 ・ ２４９ ・ 论 著 ＧＣＤ方案治疗难治或复发性非霍奇金淋巴瘤疗效分析 张丽 （开封市肿瘤医院内科，河南开封４７５００３） 摘要：目的 探讨吉西他滨联合顺铂、地塞米松（ＧＤＰ方案）治疗侵袭性复发性或难治性非霍奇金 淋巴瘤的疗效和毒副作用。方法 对２００５年７月至２０１０年８月本院收治的５０例复发性或难治 性非霍奇金淋巴瘤患者应用ＧＤＰ方案治疗：吉西他滨１０００ ｍｇ／ｍ 静脉滴注，ｄ ～。；ＤＤＰ ２５ ｍｇ／ ｍ。静脉滴注，ｄ ～。；地塞米松２０￣４０ ｍｇ静脉滴注，ｄ ～。。每３周重复１次。按ＷＨＯ疗效和不良 反应评价标准进行疗效和不良反应评价。结果５Ｏ例患者总有效率（ＲＲ）为５６ （２８／５０），其中难 治者ＣＲ率５．６％（１／１８），ＲＲ率为３３．３ （６／１８），复发者ＣＲ率为３７．５％（１２／３２），ＲＲ率为５９． ４ （１９／３２），差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。此外，高度侵袭性患者和血清ＬＤＨ高的患者，具有较 低的ＣＲ率和ＲＲ率（Ｐ％０．０５）。全组中位随访时问３６个月（５～５１个月），中位复发时间为７个 月（３～３４个月），中位生存时间１１个月（３～５１个月），１年和２年总生存率分别３５．０％和１１．４ 。 复发ＮＨＩ 和难治ＮＨＬ没有显示生存差别（Ｐ＞Ｏ．０５）。主要不良反应是骨髓抑制，出现Ⅲ度～Ⅳ 度的粒细胞和血小板减少的发生率分别为４２ 和２８ 。结论 ＧＤＰ方案治疗复发、耐药侵袭性 非霍奇金淋巴瘤是一个有效的、相对低毒的治疗方案，值得临床进一步研究。 关键词：二线化疗；吉西他滨；复发；难治；侵袭性非霍奇金淋巴瘤 中图分类号：Ｒ７３３ 文献标识码：Ａ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６—５５７１．２０１４．０４．００３ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＧＣＤ ｐｒｏｇｒａｍ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｏｒ ｒｅｌａｐｓｅｄ ｎｏｎ—Ｈｏｄｇｋｉｎ＇ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ ＺＨＡＮＧ Ｌｉ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｋａｉｆｅｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｋａｉｆｅｎｇ，Ｈｅｎａｎ ４７５００３，Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ：０ｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ ｐｌｕｓ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ， ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ（ＧＤＰ ｐｒｏｇｒａｍ）ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｏｒ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｎｏｎ—Ｈｏｄｇｋｉｎ ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｉｆｔｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｌａｐｓｅｄ ｏｒ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｎｏｎ—Ｈｏｄｇｋｉｎ ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｆｒｏｍ Ｊｕｌｙ ２００５ ｔｏ Ａｕｇｕｓｔ ２Ｏ１０ ｉｎ ｏｕｒ ｈｏｓｐｉｔａｌ ｕｓｅｄ ＧＤＰ ｒｅｇｉｍｅｎ：ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ １０００ ｍｇ／ｍ ｉｎｔｒａｖｅ— ｎｏｕｓｌｙ，ｄｌ ８，ＤＤＰ ２５ｍｇ／ｍ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｉｎｆｕｓｉｏｎ，ｄ１ ３，２０￣４０ ｍｇ ｏｆ ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｉｎｔｒａｖｅｎＯｕｓ— ｌｙ，ｄｌ＿３，ｒｅｐｅａｔｅｄ ｅｖｅｒｙ ３ ｗｅｅｋｓ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ＷＨＯ ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｗｅｒｅ ｅｖａｌｕａｔｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｏｔａｌ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｖ（ＲＲ）ｉｎ ｆｉｆ— ｔｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗａｓ ５６ （２８／５０），ｔｈｅ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ＣＲ ｒａｔｅ ｗａｓ ５．６ （１／１８），ＲＲ ｒａｔｅ ｗａｓ ３３．３ （６／ １８），ｔｈｅ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ＣＲ ｒａｔｅ ｗａｓ ３７．５ （１２／３２），ＲＲ ｒａｔｅ ｗａｓ ５９．４ （１９／３２），ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｗａｓ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ（Ｐ％０．０５）．Ｉｎ ａｄｄｉｔｉｏｎ，ｈｉｇｈｌｙ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｎｄ ｈｉｇｈ ｓｅｒｕｍ ＬＤＨ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｈａｄ ａ ｌｏｗｅｒ ＣＲ ｒａｔｅ ａｎｄ ＲＲ ｒａｔｅ（Ｐ＜０．０５）．Ｔｈｅ ｍｅｄｉａｎ ｆｏｌｌｏｗ—ｕｐ ｔｉｍｅ ｗａｓ ３６ ｍｏｎｔｈｓ （５－５１ ｍｏｎｔｈｓ），ｔｈｅ ｍｅｄｉａｎ ｔｉｍｅ ｔｏ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ｗａｓ ７ ｍｏｎｔｈｓ（３－３４ ｍｏｎｔｈｓ），ｔｈｅ ｍｅｄｉａｎ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｔｉｍｅ ｗａｓ １ １ ｍｏｎｔｈｓ（３－５ １ ｍｏｎｔｈｓ），１－ｙｅａｒ ａｎｄ ２－ｙｅａｒ ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｒａｔｅｓ ｗｅｒｅ ３５．０ ａｎｄ １１．４％００．Ｒｅｌａｐｓｅｄ ａｎｄ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ＮＨＬ ｄｉｄ ｎｏｔ ｓｈｏｗ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｓｕｒｖｉｖａｌ（Ｐ一０．２６１）．Ｔｈｅ ｍａｉｎ 作者简介：张丽，本科，副主任医师，西医肿瘤内科专业 Ｑｉｎｇｄａｏ Ｍｅｄ Ｊ，２Ｏ１４，Ｖｏｌ ４６ Ｎｏ．４ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｗｅｒｅ ｍｙｅｌｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ， Ⅲ一ＩＶ ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ ａｎｄ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｗａｓ ４２ ａｎｄ ２８ ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ ＧＤＰ ｒｅｇｉｍｅｎ ｉｓ ａｎ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ。ｒｅｌａｔｉｖｅｌｙ ｌｏｗ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｓａｌｖａｇｅ ｐｒｏｇｒａｍ ｉｎ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｒｅｌａｐｓｅｄ，ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｎｏｎ—Ｈｏｄｇｋｉｎ Ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ ａｎｄ ｉｓ ｗｏｒｔｈｙ ｏｆ ｆｕｒｔｈｅｒ ｓｔｕｄｙ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ｓｅｃｏｎｄ—ｌｉｎｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ；Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ；Ｒｅｌａｐｓｅ；Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ；Ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｎｏｎ— Ｈｏｄｇｋｉｎ＇ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ 非霍奇金淋巴瘤（ＮＨＬ）是一种常见的恶性肿 瘤，有７Ｏ 的患者通过经典的ＣＨＯＰ方案不能缓解 或缓解后复发 。吉西他滨是一种胞嘧啶核苷衍生 物，研究证明吉西他滨与顺铂（ＤＤＰ）有协同增效作 用 ］。本院采用吉西他滨联合顺铂、地塞米松（ＧＤＰ 方案）治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤，取得较好临 床疗效，现报告如下。 １资料与方法 １．１ 临床资料 选择２００５年７月至２０１０年８月本院收治的５Ｏ 例复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤患者，均经病理 组织学检查证实，年龄１９～７４岁，中位年龄５３岁， 男性３６例，女性１４例，其中复发和难治者分别为 ３３例和１７例。其中高度侵袭性ＮＨＬ９例（Ｂｕｒ— ｋｉｔｔ’Ｓ淋巴瘤和Ｔ母细胞淋巴瘤），原发难治性病 例１６例（ＰＲＤ ｐｒｉｍａｒｙ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅ）和复发性 病例３７例（ＲＤ ｒｅｌａｐｓｅｄ ｄｉｓｅａｓｅ），复发病例从首程 化疗取得ＣＲ到复发进展中位时间为８个月（４～５６ 个月）。根据Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ分期标准，本次复发或难 治ＮＨＬ患者分期为：Ｉ期７例，Ⅱ期１Ｏ例，Ⅲ期２１ 例，Ⅳ期１５例。有骨髓侵犯者６例，乳酸脱氢酶 （ＬＤＨ）升高３２例，具有全身症状１６例，肿块≥ １０ｅｒａ １０例，纵隔受侵犯１３例。接受挽救化疗前行 血常规、肝功能、肾功能、心电图检查均无明显异常， ＥＣＯＧ评分均≤３分。 １．２治疗方案 ＧＤＰ方案：吉西他滨ｉ０００ ｍｇ／ｍ 静脉滴注， ｄ ～ ；ＤＤＰ ２５ ｍｇ／ｍ 静脉滴注，ｄｌ～。；地塞米松２Ｏ ～４０ ｍｇ静脉滴注，ｄ ～ｓ。每３周重复１次。全部 患者疗程均不少于２周期。化疗前后复查肝肾功 能、电解质和心电图等并及时对症处理。化疗前常 规给予格拉司琼３ｍｇ止吐，并于顺铂治疗过程中适 量水化。 １．３疗效标准 化疗１个疗程以上进行毒性评价，毒副作用按 ｗＨＯ对抗癌药物的急性与亚急性反应的标准进 行，分为０～Ⅳ度。按ＷＨＯ标准分为完全缓解 （ＣＲ）、部分缓解（ＰＲ）、无变化（ＮＣ）和进展（ＰＤ），缓 解率为ＲＲ（ＣＲ＋ＰＲ）。 １．４统计学方法 利用ＳＰＳＳ１３．０统计软件，将全部数据输入数 据库并进行统计分析，率的比较采用 检验，以Ｐ ｄ０．０５为差异有统计学意义。 ２ 结果 ２．１近期疗效 ５０例患者共化疗２２０个周期，平均４．４个周 期。化疗２个周期后ＣＲ １Ｉ例（２２ ），ＰＲ １４例 （２８ ），ＮＣ １５例（３Ｏ ），ＰＤ １０例（２０ ），总有效 率ＲＲ为５０ 。４个周期后ＣＲ １３例（２６ ），ＰＲ １５ 例（３０ ），ＲＲ为５６ 。不同ＬＤＨ水平、分期、细胞 来源、中高度侵袭程度和ＩＰＩ值等的ＣＲ率和ＲＲ率 之间的差别见表１。 表１ 患者的特征和反应率（ ） 参数 ＣＲ Ｐ值 ＰＲ Ｐ值 病例分类 复发ＮＨＬ ３４．２ ｄ０．０５ ６２．８ ＜０．０５ 难治性ＮＨＬ ５．６ ３３．２ ＬＤＨ水平 正常 ３８．２ ＞０．０５ ７１．２ ＜０．０５ 升高 １５．７ ４０．６ ＩＰＩ 低危／低中危 ２９．８ ＞０．０５ ５４．２ ＞０．０５ 中高危／高危 １２．６ ５０．１ 肿瘤侵袭度 中度侵袭性 ５９．２ ＜０．０５ 高度侵袭性 ２２．１ 细胞来源 Ｂ细胞 ３０．１ ＞０．０５ ６０．１ ＞０．０５ Ｔ细胞 １７．３ ４３．４ Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ分期 Ｉ／Ⅱ ２３．４ ＞０．０５ ６４．７ ＞０．０５ Ⅲ／Ⅳ ２５．１ ４７．１ 青岛医药卫生２０１４年第４６卷第４期 资料显示，原发难治性者ＣＲ １例，ＰＲ ５例，ＲＲ 为３３．３ （６／１８）；复发性病例３２例中ＣＲ １２例， ＰＲ １０例，ＲＲ为６８．８ （２２／３２），两组的ＣＲ率和 ＲＲ率差别有统计意义（Ｐ＜Ｏ．０５）。血清ＬＤＨ水平 高的患者ＣＲ ５例、ＲＲ １３例与ＬＤＨ正常患者ＣＲ ８ 例、ＲＲ １５例之间差别具有统计意义。高度侵袭性 ＮＨＬ患者无ｌ例ＣＲ、ＲＲ２例与中度侵袭性ＮＨＬ ＣＲ １３例、ＲＲ ２６例之问差别也具有统计意义。而 Ｔ细胞来源、高的ＩＰＩ值和Ⅲ／Ⅳ期患者反应率也较 低，但本组资料差别无统计学意义。 ２．２毒副作用 主要毒副作用是骨髓抑制和消化道反应。全组 发生Ⅲ／Ⅳ白细胞或粒细胞减少２１例（４２ ９／６）和血小 板减少１４例（２８ ），７例（１４ ）发生粒细胞减少性 发热，５例发生肺部感染，其中２例为真菌感染，无１ 例发生粒细胞感染死亡。 ２．３缓解时间 随访至２００８年１Ｏ月，全组的中位随访时间为 ３６个月（５～５１个月），中位复发时间为７个月（３～ ３４个月），中位生存时间ｌ１个月（３～５１个月）。原 发难治者和复发者的总生存时间分别为１０个月和 １１个月。全组、难治组、复发组的１年生存率分别 为３３．０ 、２６．９ 、３８．１ ，２年生存率分别为１６． １ 、６．６ 、２３．０ 。 ３讨论 非霍奇金淋巴瘤（Ｎｏｎ—Ｈｏｄｇｋｉｎ、Ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ， ＮＨＬ）是一组起源于淋巴结或其他淋巴组织的高度 异质性的恶性肿瘤，严重威胁患者生命。复发性 ＮＨＬ是指初次化疗获得ＣＲ后复发的非霍奇金淋 巴瘤，难治性ＮＨＬ是指一线方案化疗失败或缓解 后１～３个月病情又进展或对以往有效药物不再敏 感，反复更换化疗方案均未能获得完全缓解的 ＮＨＬ［３］。其治疗选择受多种因素影响，经济状况和 身体状况好者可选择自身或异基因造血干细胞移 植，否则就需要经济、有效、不良反应小的新的药物 组合。 吉西他滨属代谢类抗癌药，是新一代的脱氧胞 苷类药物，具有特异性的细胞周期。主要作用于Ｓ 期细胞，抑制肿瘤ＤＮＡ合成，从而引起细胞凋亡， 对实体瘤的治疗已取得了很好的效果 。顺铂在恶 性淋巴瘤的二线治疗方案中的良好作用早已被报 道［ 。 本研究采用吉西他滨联合地塞米松和顺铂治疗 复发或难治性非霍奇金淋巴瘤，总有效率为５６ ， 与国内外报道结果相近 引。不良反应方面主要是骨 髓抑制引起的血液学毒性。经积极治疗所有患者均 安全渡过骨髓抑制期，无化疗相关死亡病例，非血液 学不良反应较轻，以胃肠道反应为主，患者多能耐 受，而肝功能损害、皮痒较少见，进一步证明了ＧＤＰ 方案作为ＮＨＬ二线方案有较好的疗效。 参考文献 ［１］ Ｍｅｓｓｏｒｉ Ａ，Ｖａｉａｎｉ Ｍ，Ｔｒｉｐｐｏｌｉ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｏｒ ｈｉｇｈ ｇｒａｄｅ ｎｏｎ—Ｈｏｄｇｋｉｎ’Ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ： ｍｅｔａ—－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｓｔｕｄｉｅｓ ｃｏｍｐａｒｉｎｇ ｔｈｉｒｄ ｇｅｎｅｒａ—－ ｔｉｏｎ ｒｅｇｉｍｅｎｓ ｗｉｔｈ ＣＨＯＰ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２００１，８４（３）：３０３—３０７． Ｅ２］ Ｂｏｕｆｆａｒｄ ＤＹ，Ｍｏｍｐａｒｌｅｒ ＬＦ，Ｍｏｍｐａｒｌｅｒ ＲＬ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｎｅ０ｐｌａｓｔｉｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ２－ｄｉｆｌｕ。ｒｏｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ ａｎｄ ｃｙｔｏｓｉｎｅ ａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ ａｇａｉｎｓｔ ｈｕｍａｎ ｍｙｅｌｏｉｄ ａｎｄ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉｃ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＤｒｕｇｓ。１９９１，２（１）：４９—５５． ［３］马树东，盛信秀，罗荣城，等．盐酸吉西他滨治疗复发性或难治 性非霍奇金淋巴瘤［Ｊ］．中华肿瘤杂志，２００２，２４（６）：６１９－６２１． Ｅ４］ 陈晓梅，陈世洪．吉西他滨联合方案治疗复发或难治性非霍奇 金淋巴瘤的疗效观察ＥＪ］．检验医学与临床，２０１２，９（１）：３６— ３９． ［５］ 陈泽，赵利东，毛建平．ＧＤＤ方案治疗复发难治性非霍奇金淋 巴瘤的疗效［Ｊ］．实用临床医学，２０１２，１３（９）：４－６． ［６］徐建芬，夏兆雄，钱素英，等．ＧＩＰ方案治疗难治性或复发性非 霍奇金淋巴瘤的临床观察ＥＪ］．临床内科杂志，２００８，２５（４）： ２８０ ２８１． （本文编辑：彭玲）